1月13日,中国医学科学院发布“2019年中国医学重大进展”,其中入选“药学重大进展”的有7项成果。南都记者注意到,这之中既有全球第一个在中国首发具有全新作用机制的创新药、用于治疗肾性贫血的“罗沙司他”;也有首个在美国FDA获得“突破性疗法认定”的中国本土研发抗癌创新药。此外,近期在争议中受到关注的阿尔茨海默症药物“九期一”,全球首创的治疗银屑病的“本维莫德乳膏”;对多种耐药菌有抗菌活性的可利霉素等,均入选该榜单。同时入选的多个基础研究成果,未来可能支撑起药物研究,特别是可以提供新的作用机制和新的靶标,帮助人类对抗癌症、大型传染病等。近十年中国药学领域SCI论文数量显著增长据了解,“2019年中国医学重大进展” 共含有6个榜单,分别涵括临床医学领域、口腔医学领域、基础医学与生物学领域、药学领域、卫生健康与环境医学领域以及生物医学工程与信息学领域,总计有39项重大进展。据中国医学科学院院长、北京协和医学院校长王辰介绍,入选榜单的成果,既有发表在《Nature》《Science》《柳叶刀》等顶级医学期刊的论文,也包括多种获得国家药监局审批上市的创新药和首仿药。药学重大进展榜单由中国工程院院士、药物化学家李松发布。据统计,自2010年至今,近十年间中国药学领域的SCI论文数量显著增加,已基本与美国持平。李松认为,中国在药学领域有“很大进步”。“以前都说我们国家是制药大国,但不是制药强国,现在由大到强,由仿到创的趋势正在形成。”他说。在李松看来,药学领域与基础医学、临床医学等领域有所不同,需要制药产业的支撑。此次发布的榜单也体现这一特点。入选榜单的多个国内外“第一”的药品,提高了用药可及性和治疗效果。也有多项基础研究成果入选。李松表示,这些成果可能支撑起未来的药物研究,特别是可以提供新的作用机制和新的靶标。肾性贫血新药罗沙他司:用诺奖技术开发,首个在中国首发的1类创新药药学重大进展榜单第一项为罗沙他司,该药的上市为肾性贫血患者带来了全新的治疗方案。据介绍,罗沙他司可促进内源性促红细胞生成素表达和铁的吸收、利用,有效改善贫血症状。值得一提的是,用于开发罗沙他司的技术,就是获2019年诺贝尔奖的“低氧诱导因子原理”技术。该药也是世界上第一个低氧诱导因子治疗肾性贫血的药物。在李松看来,罗沙他司的意义在于,这是全球第一个在中国首发的,具有全新作用机制的1类创新药。资料显示,一类新药具有非常高的创新性,代表了中国药品注册分类中药物创新的最高水平。而对于患者来说,此前治疗肾性贫血多需要注射,这增加了用药的难度和风险,相比之下,罗沙他司仅需口服对患者更为友好。抗癌新药泽布替尼:中国本土研发药物首获美国FDA突破性疗法认定药学重大进展榜单第二项为抗癌新药泽布替尼。据南都此前报道,泽布替尼由百济神州的中国科学家团队独立研发,这款新型BTK抑制剂的药物设计旨在最大化对BTK靶点的特异性结合率,同时最大程度地减少脱靶效应。2019年11月14日,美国FDA宣布泽布替尼获得加速批准上市,用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者。这是中国首款由中国企业自主研发,在FDA获批的抗癌新药。在李松看来,泽布替尼在美国的上市,是一个具有标志性、趋势性的变化,证明中国本土有能力研发和美国同水平的药品。争议甘露特钠胶囊:近17年全球首个被批准阿尔茨海默病药物药学重大进展榜单第三项,为中国原创治疗阿尔茨海默病(AD)新药甘露特钠胶囊(九期一,代号:GV-971)。据介绍,甘露特钠胶囊通过调节肠道菌群,影响中枢和外周两个系统,发挥抗阿尔茨海默病的作用。在用于治疗轻中度阿尔茨海默病时,甘露特钠胶囊可改善患者认知功能。值得一提的是,这个研发历时22年的中国本土原创新药是2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物,也是全球可用于临床治疗该病的第六个药物。2019年12月29日,甘露特钠胶囊正式上市。此前国家药监局有条件批准了该药的上市注册申请。这一消息传出后,甘露特钠胶囊便面临巨大的争议。阿尔茨海默病的发病机制尚未明确,此前多款声称可以治疗阿尔茨海默病的药品,最终都被发现存在造假或没有疗效。也正因此,GV971被批准上市的消息传出后,国内外学界对其褒贬不一。有人认为GV971将为患者提供更多选择,填补了该领域17年无新药上市的空白。也有人指出,GV971上市前临床试验过短、论文存在诸多疑点等。在此前举行的一场研讨会上,该药多名研发人员集体亮相,回应争议。研究者认为,9个月时长的3期临床观察时间符合要求;药物临床试验证明有效,生物标志物的临床研究正在继续开展等。对于甘露特钠胶囊引起的争议,李松表示,希望“让子弹飞一会儿”,让甘露特钠胶囊拿到更多的有效性、安全性等临床数据。他表示,甘露特钠胶囊让患者的临床用药多了一种选择。“老年痴呆的治疗实在是太难了,医生没有很好的武器,我们做药物就是要给临床医生提供很好的武器。”抗感染新药可利霉素:对多种耐药菌有抗菌活性药学重大进展榜单第四项,为抗感染新药可利霉素。2019年6月,该药受国家药监局批准上市,用于治疗上呼吸道感染等。公开资料显示,可利霉素对耐药的革兰阳性菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐药的化脓性链球菌)等有较强活性,同时,对红霉素和β-内酰胺酶类抗生素耐药菌也有抗菌活性。随着抗菌药物在临床的广泛使用,细菌耐药性正逐渐引起关注。耐药性的出现,意味着某种抗菌药物在对抗细菌的战斗中逐渐失效,失去一定的治疗效果。以化脓性链球菌为例,这种细菌可引起可以引起化脓性疾病,如急性咽炎、呼吸道感染、丹毒、脓疱病、软组织感染、心内膜炎和脑膜炎等,毒株还可引起猩红热等。此前就有研究发现,化脓性链球菌正在对红霉素、克林霉素等出现抗药性。李松表示,可利霉素与阿奇霉素相比,具有更好的疗效和安全性。同时,该药的上市对临床应用会有很大的帮助。本维莫德乳膏:中国全球首创,30多年首个上市治疗银屑病药物药学重大进展榜单第五项,是用于局部治疗成人轻度至中度稳定性寻常型银屑病的本维莫德乳膏。据介绍,本维莫德乳膏通过抑制T细胞酪氨酸蛋白激酶,感染/阻断细胞因子和炎症介质的释放等发挥疗效。银屑病又被称为牛皮癣,是一种常见慢性炎症性皮肤病,截至目前尚没有根治的办法,是国际医学界公认的难题。2019年5月,国家药品监督管理局批准银屑病治疗药物本维莫德乳膏上市。该药也是30多年来,全球首个上市的治疗银屑病的外用药膏。南都此前曾详细报道该药的研发历程。土壤中不腐烂的昆虫尸体最初引起了研究者的注意,这些昆虫由土壤线虫体内的一种共生菌杀死。科学家据此提取出了一种具有防腐作用的天然化合物,该化合物最后演变成了本维莫德乳膏。负责本维莫德临床试验的北京大学人民医院皮肤科主任张建告诉南都,该药与卡泊三醇相比具有更好的疗效,增加了医生和患者的选择。基础研究:为新药研发提供结构理论基础、加强应对未知病毒感染能力药学重大进展榜单的前五项均为2019年新上市的药品,第六项和第七项则为重要的基础研究成果。成果六为对多种蛋白质结构的解析结果。这将为新药研发提供机构理论基础。“我们看清了它的结构,就有可能更有针对性的去设计小分子药物。”李松解释道。例如,一项研究首次解析了人源大麻素受体CB2与新型拮抗剂复合物的三维结构。由此,将对免疫调节类疾病、类炎神经痛、肿瘤等药物研发提供支持。而对人源甲状旁腺激素受体结构与功能的解析,将为骨质疏松症等疾病的药物研发提供了支持。成果七则拓宽了阿司匹林的应用范围,有望用于治疗自身免疫疾病,并加强应对未知病毒感染的能力。据介绍,由国家生物医学分析中心药理毒物研究所、吉林大学第一医院等发表的研究,首次揭示cGAS的乙酰化修饰,可抑制其酶的活性,进而抑制下游干扰素通路。中科院官网刊登的一篇文章详述了这一发现的作用。据介绍,cGAS在疾病发生和治疗中的作用类似于细胞的“守卫者”,对外界入侵者非常敏感。研究发现,乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件,而阿司匹林可以强制cGAS发生乙酰化,并抑制cGAS的活性。也就是说,这一发现表明,阿司匹林不仅具有抗炎、抗肿瘤等功能,也有治疗自身免疫疾病的功能。该研究主要作者之一、中科院院士张学敏在接受媒体采访时表示,这一发现使人类未来应对重大疫情时,不仅具有控制已知病毒感染的手段,还有望具备应对未知病毒感染的能力。此前曾有学者预言,未来大型传染病仍将“袭击”人类。“它正在来的路上,什么时候来,以什么方式来,我们不知道,我们知道的是它一定会来。”李松说。李松表示,前述发现值得药物研发人员关注。如果能够基于这些研究发展出广谱的抗病毒药物,可以减少疫情来临后的死亡率,减少民众恐慌。采写:南都记者宋承翰 吴斌 实习生马铭隆 发自北京编辑:杨雪